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Torsemide est un diurétique de la classe de pyridine-sulfonylurée. Son nom chimique est 1-isopropyl-3- (4- m - toluidino-3-pyridyl) sulfonylurée et sa formule structurelle est: Sa formule moléculaire est C 16 H 2 0N 4 O 3 S, son pKa est de 7,1, et son moléculaire poids est 348,43. Torsemide est un blanc à la poudre cristalline blanc cassé. Les comprimés pour l'administration orale contiennent aussi crospovidone, le lactose (anhydre), le stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et la povidone. des flacons de Torsemide pour l'injection intraveineuse contiennent une solution stérile de torsémide (10 mg / mL), du polyéthylène g lycal-400, la trométhamine et l'hydroxyde de sodium (si nécessaire pour ajuster le pH) dans de l'eau pour injection. Torsémide est indiqué pour le traitement de l'oedème associé à une insuffisance cardiaque congestive, une maladie rénale ou d'une maladie hépatique. Utilisation de torsémide a été trouvée être efficace pour le traitement de l'oedème associé à une insuffisance rénale chronique. L'utilisation chronique d'un diurétique dans la maladie hépatique n'a pas été étudiée dans les essais adéquats et bien contrôlés. Torsémide est indiqué pour le traitement de l'hypertension seul ou en association avec d'autres agents anti-hypertenseurs. 3. DOSAGE ET ADMINISTRATION Torsemide comprimés peuvent être donnés à tout moment par rapport à un repas, aussi pratique. ajustement de la posologie spéciale chez les personnes âgées ne sont pas nécessaires. Insuffisance cardiaque congestive La dose initiale habituelle est de 10 mg ou 20 mg de torsemide orale une fois par jour. Si la réponse diurétique est insuffisante, la dose doit être augmentée en doublant environ jusqu'à ce que la réponse diurétique souhaité est obtenu. Des doses uniques supérieures à 200 mg n'a pas été suffisamment étudiée. Insuffisance rénale chronique La dose initiale habituelle de torsemide est de 20 mg de torsemide orale une fois par jour. Si la réponse diurétique est insuffisante, la dose doit être augmentée en doublant environ jusqu'à ce que la réponse diurétique souhaité est obtenu. Des doses uniques supérieures à 200 mg n'a pas été suffisamment étudiée. La dose initiale habituelle est de 5 mg ou 10 mg de torsemide orale une fois par jour, administré conjointement avec un antagoniste de l'aldostérone ou un diurétique épargnant le potassium. Si la réponse diurétique est insuffisante, la dose doit être augmentée en doublant environ jusqu'à ce que la réponse diurétique souhaité est obtenu. Des doses uniques supérieures à 40 mg n'a pas été suffisamment étudiée. L'utilisation chronique d'un diurétique dans la maladie hépatique n'a pas été étudiée dans les essais adéquats et bien contrôlés. La dose initiale habituelle est de 5 mg une fois par jour. Si la dose de 5 mg ne fournit pas une réduction suffisante de la pression artérielle dans les 4 à 6 semaines, la dose peut être augmentée à 10 mg une fois par jour. Si la réponse à 10 mg est insuffisante, un agent anti-hypertenseur supplémentaire doit être ajouté au régime de traitement. En raison de la biodisponibilité élevée de torsemide, les doses orales et intraveineuses sont thérapeutiquement équivalents, afin que les patients peuvent être commutés vers et à partir de la forme intraveineuse sans changement de dose. l'injection de torsémide doit être administré soit sous forme de bolus lentement sur une période de 2 minutes ou administrée sous la forme d'une perfusion continue. Si torsemide est administré par une ligne IV, il est recommandé que, comme avec d'autres injections IV, la ligne IV être rincée avec solution saline normale (chlorure de sodium injectable) avant et après l'administration. injection Torsemide est formulé ci-dessus pH 8,3. Rinçage de la ligne est recommandé d'éviter les risques d'incompatibilités dues aux différences de pH qui pourrait être indiqué par le changement de couleur, la brume ou la formation d'un précipité dans la solution. Si l'injection de torsémide est administrée sous forme d'une perfusion continue, la stabilité a été démontrée par 24 heures à la température ambiante dans des récipients en plastique pour les fluides et les concentrations suivantes: 200 mg torsémide (10 mg / mL) a été ajouté à 250 ml de dextrose à 5 dans de l'eau 250 ml 0,9 Chlorure de sodium 500 ml 0,45 Chlorure de sodium 50 mg torsémide (10 mg / mL) a été ajouté à 500 ml de dextrose à 5 dans 500 ml d'eau 0,9 Chlorure de sodium 500 ml 0,45 Chlorure de sodium Avant l'administration, la solution d'injection de torsémide doit être inspecté visuellement la décoloration et les matières particulaires. Si l'on trouve, le flacon ne doit pas être utilisé. Torsemide est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au torasémide ou sulfonylurées. études de microponction chez l'animal ont montré que les actes de torsemide à partir de la lumière de la partie ascendante épaisse de l'anse de Henle, où il inhibe la Na / K / 2CI - système - carrier. études de pharmacologie clinique ont confirmé ce site d'action chez les humains, et les effets dans d'autres segments du néphron n'a pas été démontrée. L'activité diurétique est en corrélation ainsi mieux avec le taux de médicament excrétion dans l'urine que la concentration dans le sang. Torsemide augmente l'excrétion urinaire de sodium, le chlorure, et de l'eau, mais il ne modifie pas de façon significative le taux de filtration glomérulaire, le débit plasmatique rénal, ou de l'équilibre acide-base. 6. UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES 6.1 Utilisation pendant la grossesse Catégorie de grossesse B Il n'y avait pas de foetotoxicité ou de tératogénicité chez les rats traités avec jusqu'à 5 mg / kg / jour de torsemide (sur une base de mg / kg, cela est 15 fois une dose humaine de 20 mg / jour sur une base mg / m 2, la dose de l'animal est 10 fois la dose humaine), ou chez des lapins traités avec 1,6 mg / kg / jour (sur une base de mg / kg, 5 fois la dose humaine de 20 mg / kg / jour sur une base mg / m 2, 1,7 fois cette dose). toxicité fœtale et maternelle (diminution du poids corporel moyen, augmentation de la résorption fœtale et a retardé l'ossification fœtale) est survenue chez des lapins et des rats ayant reçu des doses 4 (lapins) et 5 (rats) fois plus grande. Des études adéquates et bien contrôlées ont pas été effectuées chez les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament devrait être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité. 6.2 Travail et Livraison L'effet de torsemide sur le travail et la livraison est inconnu. On ne sait pas si torsemide est excrété dans le lait humain. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand torsemide est administré à une femme infirmière. L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques ont pas été établies. L'administration d'une autre boucle diurétique sévèrement les enfants prématurés avec oedème dû à la persistance du canal artériel et de la maladie des membranes hyalines a parfois été associée à des calcifications rénales, parfois à peine visible sur X-ray, mais parfois sous forme de vinaigrier, le remplissage des pelves rénaux. Certains de ces calculs ont été dissous, et hypercalciurie a été rapporté avoir diminué, quand chlorothiazide a été coadministered avec le diurétique de l'anse. Dans d'autres nouveau-nés prématurés présentant une maladie des membranes hyalines, un autre diurétique de l'anse a été signalé à augmenter le risque de persistance persistance du canal artériel, éventuellement par le biais d'un processus de prostaglandine-E-médiée. L'utilisation de torsémide chez ces patients n'a pas été étudié. Sur le nombre total de patients qui ont reçu torsemide dans les études cliniques des États-Unis, 24 étaient 65 ans ou plus, tandis qu'environ 4 étaient 75 ou plus. Pas de différences spécifiques liées à l'âge dans l'efficacité ou la sécurité n'a été observée entre les patients plus jeunes et les patients âgés. Maladie hépatique Avec Cirrhose et Ascites Torsemide doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique avec une cirrhose et une ascite, puisque des modifications soudaines de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Chez ces patients, la diurèse avec torsemide (ou tout autre diurétique) est mieux initié à l'hôpital. Pour éviter une hypokaliémie et une alcalose métabolique, un antagoniste de l'aldostérone ou d'un médicament d'épargne potassique doivent être utilisés en association avec torsemide. Acouphène et la perte d'audition (habituellement réversible) ont été observés après une injection intraveineuse rapide d'autres diurétiques de l'anse et ont également été observés après torsemide oral. Il est pas certain que ces événements étaient attribuables à torsemide. Ototoxicité a également été observé dans les études animales lorsque les concentrations plasmatiques très élevées de torsemide ont été induits. Volume et déplétion électrolytique patients recevant des diurétiques devraient être observés pour des signes cliniques de déséquilibre électrolytique, une hypovolémie ou une azotémie prérénale. Les symptômes de ces troubles peuvent inclure un ou plusieurs des éléments suivants: sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie, nausées et vomissements. diurèse excessive peut causer la déshydratation, la réduction du sang volume, et peut-être la thrombose et d'embolie, en particulier chez les patients âgés. Chez les patients qui développent des fluides et des déséquilibres électrolytiques, hypovolémie ou azotémie prérénale, les changements de laboratoire observés peuvent inclure hyper - ou hyponatrémie, hyper - ou hypochlorémie, hyper - ou hypokaliémie, anomalies acido-basiques, et augmentation de l'urée sanguine (BUN). Si l'un de ces cas, torsemide doit être interrompu jusqu'à ce que la situation est corrigée torsemide peut être repris à une dose plus faible. Une surveillance périodique de la kaliémie et d'autres électrolytes est recommandée chez les patients traités avec torsemide. Des doses uniques de torsemide ont augmenté l'excrétion urinaire du calcium par les sujets normaux, mais les niveaux de calcium sérique ont été légèrement augmenté en 4 à procès d'hypertension de 6 semaines. Dans une étude à long terme des patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive, la variation moyenne de 1 an en calcium sérique a été une diminution de 0,1 mg / dL (0,02 mmol / L). Parmi 426 patients traités avec torsemide pour une moyenne de 11 mois, l'hypocalcémie n'a pas été signalé comme un événement indésirable. Des doses uniques de torsemide ont causé des volontaires sains pour augmenter leur excrétion urinaire du magnésium, mais les niveaux sériques de magnésium ont été légèrement augmenté en 4 à procès d'hypertension de 6 semaines. Dans les études sur l'hypertension à long terme, la variation moyenne de 1 an en magnésium sérique était une augmentation de 0,03 mg / dL (0,01 mmol / L). Parmi 426 patients traités avec torsemide pour une moyenne de 11 mois, un cas de hypomagnésémie (1,3 mg / dL 0,53 mmol / L) a été rapporté comme un événement indésirable. Azote uréique du sang (BUN), créatinine et acide urique Torsemide produit de petites augmentations liées à la dose dans chacune de ces valeurs de laboratoire. Chez les patients hypertendus qui ont reçu 10 mg de torsemide par jour pendant 6 semaines, l'augmentation moyenne de l'urée sanguine était de 1,8 mg / dL (0,6 mmol / L), l'augmentation moyenne de la créatinine sérique était de 0,05 mg / dL (4 mmol / L) et l'augmentation moyenne de l'acide urique sérique était de 1,2 mg / dL (70 mmol / l). Peu d'autres changements a eu lieu avec un traitement à long terme, et tous les changements inversée lorsque le traitement a été interrompu. la goutte symptomatique a été rapportée chez des patients recevant torsemide, mais son incidence a été similaire à celle observée chez les patients recevant le placebo. Les patients hypertendus qui ont reçu 10 mg de torsemide quotidienne ont connu une augmentation moyenne de la concentration sérique de glucose de 5,5 mg / dL (0,3 mmol / L) après 6 semaines de traitement, avec une augmentation supplémentaire de 1,8 mg / dL (0,1 mmol / L) pendant l'année suivante. Dans les études à long terme chez les diabétiques, les valeurs moyennes de glycémie à jeun ne sont pas significativement modifiés par rapport au départ. Des cas d'hyperglycémie ont été signalés, mais sont rares. Dans les études sur l'hypertension à court terme contrôlés aux Etats-Unis, des doses quotidiennes de 5 mg, 10 mg et 20 mg de torsémide ont été associées à une augmentation du cholestérol total plasmatique de 4, 4 et 8 mg / dl (0,1 à 0,2 mmol / L), respectivement. Les changements se calmèrent pendant la thérapie chronique. Dans les mêmes études sur l'hypertension à court terme, des doses quotidiennes de 5 mg, 10 mg et 20 mg de torsemide ont été associés à des augmentations moyennes des triglycérides plasmatiques de 16, 13 et 71 mg / dL (0,15 à 0,8 mmol / L), respectivement. Dans les études à long terme de 5 mg à 20 mg de torsemide quotidiennes, aucune différence cliniquement significative par rapport aux valeurs de base de lipides ont été observées après 1 an de traitement. Dans les études à long terme chez les patients hypertendus, torsemide a été associée à petite moyenne diminue dans l'hémoglobine, l'hématocrite et du nombre d'érythrocytes et de petites augmentations moyennes de la numération des globules blancs dans le sang, la numération plaquettaire, et la phosphatase alcaline sérique. Bien que statistiquement significative, tous ces changements étaient médicalement sans conséquence. Aucune tendance significative n'a été observée dans tous les tests d'enzymes hépatiques autres que la phosphatase alcaline. Les effets secondaires signalés de torsemide étaient généralement transitoires, et il n'y avait pas de relation entre les effets secondaires et l'âge, le sexe, la race ou la durée du traitement. L'arrêt du traitement en raison d'effets secondaires est survenue dans 3,5 des patients des États-Unis a traité avec torsemide et 4.4 des patients traités par placebo. Dans des études menées aux États-Unis et en Europe, les taux d'abandon en raison d'effets secondaires étaient 3 (38/1250) avec torsemide et 3.4 (13/380) avec le furosémide chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, 2 (8/409) avec torsemide et 4.8 (11/230) avec le furosémide chez les patients présentant une insuffisance rénale, et 7,6 (13/170) avec torsemide et 0 (0/33) avec le furosémide chez les patients atteints de cirrhose. Les raisons les plus communes pour la cessation du traitement par torsemide étaient (en ordre décroissant de fréquence) des étourdissements, des maux de tête, des nausées, une faiblesse, des vomissements, une hyperglycémie, une miction excessive, hyperuricémie, hypokaliémie, soif excessive, l'hypovolémie, l'impuissance, l'hémorragie de l'œsophage, et la dyspepsie. Les taux d'abandon pour ces événements indésirables ont varié de 0,1 à 0,5. Les effets secondaires considérés comme possiblement ou probablement liés au médicament d'étude qui a eu lieu dans les États-Unis des essais contrôlés par placebo dans plus de 1 des patients traités par torsemide sont présentés dans le Tableau 1. Tableau 1. Réactions possiblement ou probablement liés aux drogues des États-Unis Placebo-Controlled études d'incidence (pourcentage de patients) les des doses quotidiennes de torsemide utilisés dans ces essais allaient de 1,25 mg à 20 mg, avec la plupart des patients recevant 5 mg à 10 mg la durée du traitement variait de 1 à 52 jours, avec une médiane de 41 jours . Parmi les effets secondaires énumérés dans le tableau, seulement une miction excessive a eu lieu beaucoup plus fréquemment chez les patients traités avec torsemide que chez les patients traités avec un placebo. Dans les études sur l'hypertension contrôlées par placebo, dont la conception a permis des taux d'effets secondaires à attribuer à la dose, une miction excessive a été rapportée par 1 des patients recevant un placebo, 4 de ceux traités avec 5 mg de torsemide par jour, et 15 de ceux traités avec 10 mg . La plainte de la miction excessive a été généralement pas signalé comme un événement indésirable chez les patients qui ont reçu torsemide pour cardiaque, rénale ou une insuffisance hépatique. Les événements indésirables graves rapportés dans les études cliniques pour lesquels une relation de drogue ne pouvait être exclu étaient la fibrillation auriculaire, douleur thoracique, la diarrhée, la digitaline intoxication, hémorragie gastro-intestinale, l'hyperglycémie, hyperuricémie, hypokaliémie, hypotension, hypovolémie, thrombose shunt, éruptions cutanées, des saignements rectaux, syncopes, et la tachycardie ventriculaire. Œdème de Quincke a été rapporté chez un patient exposé à torsemide qui a été révélé plus tard être allergiques aux sulfamides. Parmi les effets indésirables au cours des essais contrôlés par placebo énumérés sans prendre en évaluation de compte apparentement au traitement médicamenteux, l'arthrite et d'autres problèmes musculo-squelettiques non spécifiques ont été plus fréquemment rapportée en association avec torsemide qu'avec le placebo, même si la goutte a été un peu plus fréquemment associée à un placebo . Ces réactions ne sont pas augmenter la fréquence ou de la gravité avec la dose de torsémide. Un patient dans le groupe traité avec torsemide retiré en raison de la myalgie, et un dans le groupe placebo a retiré en raison de la goutte. Il n'y a pas d'expérience humaine avec des surdoses de torsemide, mais les signes et les symptômes d'un surdosage peut être prévu pour être ceux de l'effet pharmacologique excessive: déshydratation, hypovolémie, hypotension, hyponatrémie, hypokaliémie, alcalose hypochlorémique, et hémoconcentration. Le traitement du surdosage devrait consister en remplacement des liquides et des électrolytes. Les déterminations de laboratoire de niveaux sériques de torsemide et de ses métabolites ne sont pas largement disponibles. Pas de données disponibles pour suggérer des manoeuvres physiologiques (par exemple, les manoeuvres pour changer le pH de l'urine) qui pourraient accélérer l'élimination de torsemide et de ses métabolites. Torsemide est pas dialysable, donc l'hémodialyse ne sera pas accélérer l'élimination. Chez les patients présentant une hypertension essentielle, torsemide a été administré conjointement avec des bêta-bloquants, inhibiteurs de l'ECA et les bloqueurs des canaux calciques. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, torsemide a été administré conjointement avec des digitaliques, des inhibiteurs de l'ECA, et des nitrates organiques. Aucune de ces utilisations combinées a été associée à de nouveaux ou inattendus événements indésirables. Torsémide ne modifie pas la liaison du glyburide ou de la warfarine protéine. l'effet anticoagulant de la phenprocoumone (un dérivé de coumarine connexe), ou la pharmacocinétique de la digoxine ou de carvédilol (un vasodilatateur / bêta-bloquant). Chez les sujets sains, l'administration concomitante de torsemide a été associée à une réduction significative de la clairance rénale de la spironolactone. avec des augmentations correspondantes de l'ASC. Cependant, l'expérience clinique indique que l'ajustement de la dose de chaque agent ne soit pas nécessaire. Parce que torsemide et salicylates en compétition pour la sécrétion par les tubules rénaux, les patients recevant des doses élevées de salicylates peuvent éprouver la toxicité salicylate quand torsemide est administré de manière concomitante. Aussi, bien que les interactions possibles entre torsemide et agents anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris l'aspirine) n'a pas été étudiée, l'administration concomitante de ces agents avec un autre diurétique de l'anse (furosémide) a parfois été associée à une dysfonction rénale. L'effet natriurétique de torsemide (comme celle de beaucoup d'autres diurétiques) est partiellement inhibée par l'administration concomitante d'indométacine. Cet effet a été démontré pour torsemide dans des conditions de restriction du sodium alimentaire (50 mEq / jour), mais pas en présence de l'apport de sodium normale (150 mEq / jour). Le profil pharmacocinétique et l'activité diurétique de torsémide ne sont pas altérées par la cimétidine ou la spironolactone. L'administration concomitante de digoxine est signalé à augmenter la surface sous la courbe pour torsemide de 50, mais l'ajustement de la dose de torsemide est pas nécessaire. L'utilisation concomitante de torsemide et cholestyramine n'a pas été étudié chez l'homme, mais, dans une étude chez l'animal, la coadministration de cholestyramine a diminué l'absorption de torsemide administré par voie orale. Si torsemide et cholestyramine sont utilisés en même temps, l'administration simultanée est pas recommandée. L'administration concomitante de probénécide réduit la sécrétion de torsemide dans le tubule proximal et diminue ainsi l'activité diurétique de torsemide. D'autres diurétiques sont connus pour réduire la clairance rénale du lithium. induisant un risque élevé de toxicité du lithium, de sorte que l'administration concomitante de lithium et diurétiques doit être entrepris avec beaucoup de prudence, voire pas du tout. L'administration concomitante de lithium et torsemide n'a pas été étudié. D'autres diurétiques ont été rapportés pour augmenter le potentiel ototoxiques des aminosides et de l'acide éthacrynique. en particulier en présence d'insuffisance rénale. Ces interactions potentielles avec torsemide n'a pas été étudiée. La biodisponibilité des comprimés torsemide est d'environ 80, avec peu de variation interindividuelle l'intervalle 90 de confiance est de 75 à 89. Le médicament est absorbé avec peu de métabolisme de premier passage, et la concentration sérique atteint son apogée (C max) en 1 heure après l'administration orale . C max et l'aire sous la courbe de concentration sérique (AUC) après administration par voie orale sont proportionnelles à la dose sur l'intervalle de 2,5 mg à 200 mg. apport alimentaire simultanée retarde le temps de C max d'environ 30 minutes, mais la biodisponibilité globale (ASC) et une activité diurétique sont inchangées. L'absorption est essentiellement non affectée par le dysfonctionnement rénal ou hépatique. Le volume de distribution de torsemide est de 12 litres à 15 litres chez les adultes normaux ou chez les patients présentant une légère à modérée d'insuffisance rénale ou d'insuffisance cardiaque congestive. Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, le volume de distribution est approximativement doublée. Chez les sujets normaux la demi-vie d'élimination de torsemide est d'environ 3,5 heures. Torsemide est éliminé de la circulation à la fois par le métabolisme hépatique (environ 80 de la clairance totale) et de l'excrétion dans l'urine (environ 20 de la clairance totale chez les patients ayant une fonction rénale normale). Le métabolite majeur chez l'être humain est le dérivé d'acide carboxylique, qui est biologiquement inactif. Deux des métabolites moins certains possèdent une activité diurétique, mais pour des raisons pratiques, le métabolisme met fin à l'action du médicament. Parce que torsemide est fortement liée aux protéines plasmatiques (99), très peu d'entre dans l'urine tubulaire par filtration glomérulaire. La plupart clairance rénale du torsemide se produit par l'intermédiaire d'une sécrétion active du médicament par les tubules proximaux dans l'urine tubulaire. Chez les patients atteints congestive décompensée insuffisance cardiaque, hépatique et la clairance rénale sont à la fois réduite, probablement à cause de la congestion hépatique et une diminution du débit plasmatique rénal, respectivement. La clairance totale de torsemide est d'environ 50 de celle observée chez des volontaires sains, et de la demi-vie plasmatique et l'ASC sont augmentées en conséquence. En raison de la clairance rénale réduite, une plus petite fraction d'une dose donnée est livré sur le site intraluminal d'action, donc à toute dose donnée il y a moins de natriurèse chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive que chez les sujets normaux. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, la clairance rénale de torsemide est nettement diminué, mais la clairance plasmatique totale est pas modifiée de façon significative. Une petite fraction de la dose administrée est délivrée au site intraluminal d'action, et l'action natriurétique d'une dose donnée de diurétique est réduite. Une réponse diurétique dans l'insuffisance rénale peut encore être atteint que si les patients reçoivent des doses plus élevées. La demi-vie totale clairance plasmatique et l'élimination des torsemide restent normaux dans les conditions de la fonction rénale altérée, car l'élimination métabolique par le foie reste intacte. Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, le volume de distribution, la demi-vie plasmatique et la clairance rénale sont tous augmenté, mais la clairance totale est inchangée. Le profil pharmacocinétique de torsemide chez les sujets âgés en bonne santé est similaire à celle chez les sujets jeunes, à l'exception d'une diminution de la clairance rénale liée à la diminution de la fonction rénale qui se produit souvent avec le vieillissement. Cependant, la clairance plasmatique totale et la demi-vie d'élimination demeurent inchangées. 12. COMMENT FOURNI / STOCKAGE ET MANIPULATION
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