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AVANDAMET: Package Insert et informations sur l'étiquetage (Page 4 de 7) par GlaxoSmithKline LLC Dernière révision: 7 mai 2014 6.2 Anomalies de Laboratoire Hématologie: Diminutions en moyenne l'hémoglobine et de l'hématocrite a eu lieu d'une manière liée à la dose chez les patients adultes traités par rosiglitazone (moyenne diminue dans essais individuels jusqu'à 1,0 g / dl d'hémoglobine et jusqu'à 3,3 hématocrite). Les changements ont eu lieu principalement au cours des 3 premiers mois suivant le début du traitement à la rosiglitazone ou à la suite d'une augmentation de la dose de rosiglitazone. Le cours du temps et de l'ampleur des diminutions étaient similaires chez les patients traités avec une combinaison de rosiglitazone et d'autres agents hypoglycémiants ou une monothérapie par rosiglitazone. taux d'hémoglobine et de l'hématocrite pré-traitement étaient plus faibles chez les patients dans les essais de combinaison de metformine et peuvent avoir contribué au taux de déclaration plus élevé de l'anémie. Dans un essai chez les patients pédiatriques, la diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite (moyenne diminue de 0,29 g / dL et 0,95, respectivement) ont été rapportés avec la rosiglitazone. La numération des cellules sanguines ont également diminué légèrement chez les patients adultes traités par rosiglitazone. Des diminutions des paramètres hématologiques peuvent être liés à l'augmentation du volume plasmatique observée avec le traitement à la rosiglitazone. Dans les essais cliniques contrôlés de metformine de 29 semaines la durée, une baisse à des niveaux inférieurs à la normale de la normale précédemment sérique de vitamine B 12 niveaux, sans manifestations cliniques, a été observée chez environ 7 des patients. Une telle diminution, probablement en raison de l'interférence avec B 12 l'absorption du complexe - intrinsic facteur B 12, est, cependant, très rarement associée à une anémie et semble être rapidement réversible à l'arrêt de la metformine ou de la vitamine B 12. Lipides: Les changements dans les lipides sériques ont été observées après le traitement avec la rosiglitazone chez les adultes voient la Pharmacologie Clinique (12.2). Taux sériques de transaminases: Dans les essais cliniques pré-homologation 4,598 patients traités par rosiglitazone englobant environ 3.600 années-patients d'exposition, et une longue durée de 4 à 6 ans d'essai en 1456 patients traités par rosiglitazone (4.954 années-patients d'exposition ), il n'y avait aucune preuve de l'hépatotoxicité induite par le médicament. Dans les essais de pré-approbation contrôlée, 0,2 des patients traités par rosiglitazone avaient des élévations réversibles dans ALT 3X la limite supérieure de la normale par rapport à 0,2 dans le groupe placebo et 0,5 sur les comparateurs actifs. Les élévations d'ALT chez les patients traités par rosiglitazone étaient réversibles. Hyperbilirubinémie a été trouvé dans 0,3 des patients traités par rosiglitazone comparativement à 0,9 traité avec le placebo et 1 chez les patients traités avec des comparateurs actifs. Dans les essais cliniques pré-approbation, il n'y a eu aucun cas de réactions médicamenteuses idiosyncrasiques conduisant à une insuffisance hépatique. Voir Mises en garde et Précautions (5.6). Dans le 4 à 6 ans ADOPTER essai, les patients traités par rosiglitazone (4.954 années-patients d'exposition), le glyburide (4.244 années-patients d'exposition), ou à la metformine (4906 patients-années d'exposition) en monothérapie, avaient le même taux d'ALT augmenter jusqu'à la limite supérieure de la normale 3X (0,3 pour 100 patients-années d'exposition). Dans l'étude RECORD, les patients randomisés à la rosiglitazone, en plus de la metformine ou une sulfonylurée (10,849 patients-années d'exposition) et à la metformine et une sulfonylurée (10,209-patients-années) ont eu un taux d'augmentation de l'ALT à la limite supérieure 3X de la normale d'environ 0,2 et 0,3 pour 100 patients-années d'exposition, respectivement. 6.3 Expérience post-commerTadalistaation En plus des effets indésirables rapportés lors des essais cliniques, les événements décrits ci-dessous ont été identifiées pendant l'utilisation de post-approbation de AVANDAMET ou de ses composants individuels. Parce que ces événements sont annoncés volontairement d'une population de taille inconnue, il est impossible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir toujours un lien de causalité avec l'exposition au médicament. Chez les patients recevant un traitement thiazolidinedione, les événements indésirables graves avec ou sans une issue fatale, pouvant être liée à l'expansion du volume (par exemple l'insuffisance cardiaque congestive, un œdème pulmonaire et des épanchements pleuraux) ont été rapportés voir l'Avertissement Boxé, les Avertissements et les Précautions (5.2). Il y a des rapports de pharmacovigilance avec la rosiglitazone de l'hépatite, élévation des enzymes hépatiques à 3 fois ou plus la limite supérieure de la normale, et une insuffisance hépatique avec et sans issue fatale, bien que la causalité n'a pas été établie. Il y a des rapports de pharmacovigilance avec rosiglitazone d'éruption cutanée, prurit, urticaire, œdème de Quincke, réaction anaphylactique, syndrome de Stevens-Johnson voir Contre-indications (4). et l'apparition ou aggravation d'un œdème maculaire diabétique avec acuité visuelle diminuée voir Mises en garde et précautions (5.7). (Voir aussi GLUCOPHAGE prescrire des renseignements.) 7 INTERACTIONS MÉDICAMENT 7.1 Médicaments métabolisés par le Cytochrome P450 Un inhibiteur du CYP2C8 (par exemple le gemfibrozil) peut augmenter l'ASC de la rosiglitazone et un inducteur du CYP2C8 (par exemple rifampicine) peut diminuer l'ASC de la rosiglitazone. Par conséquent, des changements dans le traitement du diabète peuvent être nécessaires si un inhibiteur ou un inducteur du CYP2C8 est démarré ou arrêté pendant le traitement par rosiglitazone en fonction de la réponse clinique. Voir la Pharmacologie Clinique (12.4). 7.2 cationiques drogues Bien que les interactions médicamenteuses pour la metformine avec des médicaments cationiques (par exemple amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime et vancomycine) restent théoriques (sauf pour la cimétidine), la surveillance soigneuse des patients et adaptation posologique de AVANDAMET et / ou le médicament interférant est recommandé chez les patients qui prennent des médicaments cationiques qui sont excrétés par le système de sécrétion tubulaire rénale proximale. Voir Mises en garde et Précautions (5.1), Pharmacologie Clinique (12.4). 7.3 médicaments qui produisent Hyperglycémie Lorsque les médicaments qui produisent une hyperglycémie, ce qui peut conduire à la perte de contrôle de la glycémie, sont administrés à un patient recevant AVANDAMET, le patient doit être étroitement surveillés afin de maintenir un contrôle glycémique adéquat. Voir la Pharmacologie Clinique (12.4). 8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES 8.1 Grossesse Catégorie de grossesse C. Toutes les grossesses ont un risque de fond de malformations congénitales, de la perte ou tout autre résultat défavorable indépendamment de l'exposition au médicament. Ce risque de fond est augmentée dans les grossesses compliquées par une hyperglycémie et peut être diminuée avec un bon contrôle métabolique. Il est essentiel pour les patients souffrant de diabète ou des antécédents de diabète gestationnel pour maintenir un bon contrôle métabolique avant la conception et pendant la grossesse. Une surveillance attentive du contrôle glycémique est essentielle chez ces patients. La plupart des experts recommandent que l'insuline en monothérapie être utilisé pendant la grossesse pour maintenir les niveaux de glucose dans le sang aussi normale que possible. AVANDAMET doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Données humaines: Il n'y a pas d'essais adéquates et bien contrôlées avec AVANDAMET ou de ses composants individuels chez les femmes enceintes. Rosiglitazone a été signalé à traverser le placenta humain et être détectable dans les tissus fœtaux. La signification clinique de ces résultats est inconnue. Animal Studies: Aucune étude animale n'a été menée avec AVANDAMET. Les données suivantes sont basées sur les résultats d'études réalisées avec la rosiglitazone ou la metformine seule. Rosiglitazone: Il n'y avait pas d'effet sur l'implantation ou l'embryon avec le traitement à la rosiglitazone pendant la grossesse précoce chez les rats, mais le traitement au cours de la mi-fin de la gestation a été associé à la mort du fœtus et un retard de croissance chez les rats et les lapins. Tératogénicité n'a pas été observée à des doses allant jusqu'à 3 mg / kg chez le rat et de 100 mg / kg chez le lapin (environ 20 et 75 fois de l'ASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'humain de la composante de la rosiglitazone d'AVANDAMET, respectivement). Rosiglitazone a provoqué une pathologie placentaire chez les rats (3 mg / kg / jour). Le traitement des rats pendant la gestation et pendant la lactation réduite taille de la portée, la viabilité néonatale et la croissance postnatale, avec un retard réversible après la puberté de croissance. Pour les effets sur le placenta, l'embryon / fœtus et la progéniture, la dose sans effet a été de 0,2 mg / kg / jour chez le rat et 15 mg / kg / jour chez les lapins. Ces niveaux sans effet sont environ 4 fois humaine ASC à la dose quotidienne maximale recommandée humaine de la composante de la rosiglitazone de AVANDAMET. Rosiglitazone a réduit le nombre d'implantations utérines et descendants vivants lorsque les rats femelles juvéniles ont été traités à 40 mg / kg / jour à partir de 27 jours d'âge jusqu'à la maturité sexuelle (AUC environ 68 fois l'homme à la dose quotidienne maximale recommandée). Le niveau sans effet a été de 2 mg / kg / jour (environ 4 fois humaine ASC à la dose quotidienne maximale recommandée). Il n'y avait aucun effet sur la survie ou la croissance pré - ou post-natal. Metformine: La metformine n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour. Cela représente une exposition de la dose quotidienne humaine environ 2 et 6 fois la dose maximale recommandée de 2000 mg basé sur les comparaisons de région de surface du corps pour les rats et les lapins, respectivement. La détermination des concentrations foetales a démontré une barrière placentaire partielle à la metformine. 8.2 Travail et Livraison L'effet de AVANDAMET ou de ses composants sur le travail et la livraison dans les humains est inconnu. 8.3 Mères de soins infirmiers Aucune étude n'a été menée avec AVANDAMET. Dans les études réalisées avec les composants individuels, à la fois matériel connexe rosiglitazone et la metformine étaient détectables dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si la rosiglitazone ou la metformine est excrétée dans le lait humain. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre AVANDAMET, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. 8.4 Utilisation de pédiatrie sécurité et l'efficacité des AVANDAMET chez les patients pédiatriques ont pas été établies. AVANDAMET et rosiglitazone ne sont pas indiqués pour une utilisation chez les patients pédiatriques. 8.5 Utilisation gériatrique Metformin est connu pour être considérablement excrété par le rein et parce que le risque de réactions indésirables graves à la drogue est plus grande chez les patients présentant une insuffisance rénale, AVANDAMET ne doit être utilisé chez les patients ayant une fonction rénale normale voir Contre-indications (4), Mises en garde et Précautions (5.1), la Pharmacologie clinique (12.3). Parce que la fonction rénale réduite est associée à l'âge, AVANDAMET doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés. Il faut prendre soin dans le choix de la dose et doit être basée sur une surveillance attentive et régulière de la fonction rénale. En général, les patients âgés ne devraient pas être titrés à la dose maximale de AVANDAMET voir Posologie et administration (2.4), Mises en garde et Précautions (5.1). 10 SURDOSAGE Rosiglitazone: Des données limitées sont disponibles en ce qui concerne le surdosage chez l'homme. Dans les essais cliniques chez des volontaires, la rosiglitazone a été administré à des doses orales uniques allant jusqu'à 20 mg et a été bien toléré. En cas de surdosage, un traitement approprié doit être instauré comme dicté par les patients de l'état clinique. Metformine: Hypoglycémie n'a pas été vu à l'ingestion de jusqu'à 85 grammes de metformine, bien que l'acidose lactique est produite dans de telles circonstances, voir des Avertissements et des Précautions (5.1). Metformin est dialysable avec un jeu allant jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques. Par conséquent, l'hémodialyse peut être utile pour l'élimination de la metformine accumulée chez les patients chez lesquels la metformine surdosage est suspecté. 11 DESCRIPTION AVANDAMET contient 2 médicaments antidiabétiques oraux: maléate de rosiglitazone et le chlorhydrate de metformine. Maléate de rosiglitazone est un agent antidiabétique oral, qui agit principalement en augmentant la sensibilité à l'insuline. Rosiglitazone améliore le contrôle glycémique tout en réduisant les taux circulants d'insuline. Maléate de rosiglitazone est pas chimiquement ou fonctionnellement liés aux sulfonylurées, les biguanides ou les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase. Chimiquement, le maléate de rosiglitazone est () -5-4-2- (méthyl-2-pyridinylamino) ethoxyphenylmethyl-2,4-thiazolidinedione, (Z) -2-butènedioate (1: 1) avec un poids moléculaire de 473,52 (357,44 libre base). La molécule a un seul centre chiral et est présent sous forme d'un racémate. En raison de interconversion rapide, les énantiomères sont fonctionnellement indiscernables. La formule moléculaire est C 18 H 19 N 3 O 3 SC 4 H 4 O 4. Rosiglitazone maleate est un blanc à blanc cassé solide avec une plage de point de fusion de 122 à 123C. Le pKa de maléate de rosiglitazone sont 6,8 et 6,1. Il est facilement soluble dans l'éthanol et une solution tampon aqueuse ayant un pH de 2,3 solubilité diminue avec l'augmentation du pH dans l'intervalle physiologique. La formule structurelle de maléate de rosiglitazone est: chlorhydrate de metformine (chlorhydrate de N, N-diamide dimethylimidodicarbonimidic) ne sont pas chimiquement ou pharmacologiquement liée à d'autres classes d'agents antidiabétiques oraux. Le chlorhydrate de metformine est un blanc de composé cristallin blanc cassé par une formule moléculaire: C 4 H 11 N 5 HCl et un poids moléculaire de 165,63. Le chlorhydrate de metformine est librement soluble dans l'eau et est pratiquement insoluble dans l'acétone, l'éther et le chloroforme. Le pKa de la metformine est de 12,4. Le pH d'une solution aqueuse 1 de chlorhydrate de metformine est 6,68. La formule développée du chlorhydrate de metformine est: AVANDAMET est disponible pour l'administration orale sous forme de comprimés pelliculés contenant le maléate de rosiglitazone et la metformine chlorhydrate équivalent à 2 mg de rosiglitazone avec 500 chlorhydrate de mg de metformine (2 mg / 500 mg), 4 mg de rosiglitazone avec 500 mg le chlorhydrate de metformine (4 mg / 500 mg), de 2 mg de rosiglitazone avec 1000 mg de chlorhydrate de metformine (2 mg / 1000 mg) et de 4 mg de rosiglitazone avec 1000 mg de chlorhydrate de metformine (4 mg / 1000 mg). Les ingrédients inactifs sont: hypromellose 2910, monohydrate de lactose, le stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline, le polyethylene glycol 400, 29-32 povidone, le glycolate d'amidon sodique, le dioxyde de titane et 1 ou plusieurs des éléments suivants: oxydes de fer rouge et jaune. 12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE 12.1 Mécanisme d'Action AVANDAMET: AVANDAMET associe 2 agents hypoglycémiants aux mécanismes d'action différents pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2: Rosiglitazone, un membre de la classe des thiazolidinediones, et la metformine, un membre de la classe des biguanides. Les thiazolidinediones sont sensibilisateur à l'insuline des agents qui agissent principalement en augmentant l'utilisation périphérique du glucose, tandis que biguanides essentiellement en diminuant la production hépatique endogène de glucose. Rosiglitazone: Rosiglitazone améliore le contrôle glycémique en améliorant la sensibilité à l'insuline. La rosiglitazone est un agoniste très puissant et sélectif pour le récepteur gamma proliferatoractivated peroxysomes (PPAR). Chez l'homme, les récepteurs PPAR sont présents dans les tissus cibles pour l'action de l'insuline, tels que le tissu adipeux, les muscles squelettiques et le foie. L'activation des récepteurs nucléaires PPAR régule la transcription des gènes réactifs à l'insuline impliqués dans le contrôle de la production de glucose, le transport et l'utilisation. En outre, les gènes de PPAR-sensibles participent également à la régulation du métabolisme des acides gras. Résistance à l'insuline est une caractéristique commune caractérisant la pathogenèse du diabète de type 2. L'activité antidiabétique de la rosiglitazone a été démontrée dans des modèles animaux de diabète de type 2, dans lequel l'hyperglycémie et / ou une intolérance au glucose est une conséquence de la résistance à l'insuline dans les tissus cibles. La rosiglitazone réduit les concentrations sanguines de glucose et réduit l'hyperinsulinémie dans la souris ob / ob obèses, souris diabétiques db / db, et fa / fa gras Zucker rat. Dans les modèles animaux, l'activité antidiabétique de la rosiglitazone a été montrée être médiée par une sensibilité accrue à l'action de l'insuline dans le foie, le muscle et le tissu adipeux. Les études pharmacologiques dans des modèles animaux indiquent que la rosiglitazone améliore la sensibilité à l'insuline dans le muscle et le tissu adipeux et inhibe la gluconéogenèse hépatique. L'expression de l'insuline régulée transporteur de glucose GLUT-4 a été augmentée dans le tissu adipeux. Rosiglitazone n'a pas provoqué d'hypoglycémie chez les modèles animaux de diabète de type 2 et / ou la tolérance entravée au glucose. Metformine: La metformine est un agent antidiabétique, qui améliore la tolérance au glucose chez les patients diabétiques de type 2, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Ses mécanismes d'action pharmacologiques sont différents des autres classes d'agents antidiabétiques oraux. Metformin diminue la production hépatique de glucose, diminue l'absorption intestinale du glucose, et augmente l'absorption du glucose et l'utilisation périphérique. Contrairement à sulfonylurées, la metformine ne produit pas d'hypoglycémie, ni les patients atteints de diabète de type 2 ou les sujets normaux, sauf dans des circonstances spéciales, voir Mises en garde et précautions (5.11) et ne provoque pas l'hyperinsulinémie. Avec la thérapie de la metformine, la sécrétion d'insuline reste inchangée pendant le jeûne et les niveaux d'insuline plasmatique réponse d'une journée d'insuline peut effectivement diminuer. DrugInserts. com fournit insert et étiquette de l'emballage des informations fiables sur les médicaments commerTadalistaés présentés par les fabricants à la Food and Drug Administration des États-Unis. Informations sur le package ne sont pas examinés ou mis à jour séparément par DrugInserts. com. Chaque entrée d'étiquette de l'emballage individuel contient un identifiant unique qui peut être utilisé pour sécuriser d'autres détails directement par les Instituts nationaux de la santé des États-Unis et / ou la FDA. Partager cette information sur les médicaments